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铂族金属在工业、氢能源、抗癌和未来生活领域里的应用

放大字体  缩小字体 发布日期:2013-05-07  浏览次数:1271
 
 
 
 
 
核心提示:自美国密执安州立大学教授BRosenberg和VCamp发现顺铂具有抗癌活性以来,铂族金属抗癌药物的应用和研究得到了迅速的发展。顺铂和卡铂已成为癌症化疗不可
自美国密执安州立大学教授B Rosenberg和V Camp发现顺铂具有抗癌活性以来,铂族金属抗癌药物的应用和研究得到了迅速的发展。顺铂和卡铂已成为癌症化疗不可缺少的药物。1995年WHO对上百种治癌药物进行排名,顺铂的综合评价(疗效,市场等)位居榜前,列第2位。另据统计,在我国以顺铂为主或有顺铂参加配伍的化疗方案占所有化疗方案的70%~80%。 
       
         顺铂和卡铂所获得的成就,极大地鼓舞了各国学者去研究更好、更有效的新药。在过去的25年里有几千个新的铂族化合物进入筛选,其中的28个化合物进入临床研究,有4个化合物已获得批准进入市场,还有2~3个化合物将获得生产批文。展现了铂族抗癌药物良好的应用前景。本文将就两个方面对铂类抗癌药物的研究和应用作介绍。 
       
       1 顺铂和卡铂的应用 
       
       1.1 顺铂 顺铂是顺式-二氯二氨合铂(Ⅱ)的简称,常缩写为DDP或CDDP(Ⅱ),属难溶化合物。其结构式是: 
       
       
        
       
         分子式是cis-Pt(NH3)2Cl2 ,相对分子质量为300。 
       1.1.1 顺铂的特点 ① 抗癌作用强,抗癌活性高;② 其毒副作用主要是肾毒性和恶心呕吐,毒性谱与其他抗癌药物有不同之处,因此易与其他抗癌药物配伍,包括与其他铂类抗癌药物配伍;③ 与其他抗癌药物缺乏交叉耐药性,有利于临床的联合用药。 
         但是,顺铂能发展到今天,也有几次反复的经历:第一,1974年顺铂的疗效已被肯定,但是由于其严重的肾毒性,使临床研究一度停顿下来。1976年,纽约的两家研究机构报道通过水化或使用利尿剂(1~3 mg/kg)可以大大地缓解肾毒性的问题,这一成果使顺铂的研究向前推进了一步。第二,在一段时间内,顺铂的应用被局限在睾丸肿瘤,卵巢癌等少数几个癌种之中。1976年开始的顺铂与其他药物(5-Fu等)联合治疗中晚期肿瘤的研究,发现顺铂与其他抗癌药物有很好的协同作用,不但提高了对已有肿瘤的答应率而且可以扩大抗癌谱。因而使顺铂在临床中的地位得到肯定。第三,顺铂投入市场后,临床上碰到的最大问题是使用顺铂后引起的恶心呕吐。为此许多患者拒绝使用顺铂,使其应用在80年代初期一度出现徘徊。昂丹司琼(ondansetron)的出现戏剧性地减轻了顺铂引起的恶心呕吐,且不会(或者很少)由于它的使用而引起另一些不良反应。现在研究已表明5-HT3抑制剂(如ondansetron)与地塞米松联用有更佳效果,78%以上的患者在第1个24~28 h内呕吐大大的减轻。最近又报道〔1〕,用昂丹司琼控制急性或迟延性顺铂诱发的呕吐,多数患者在第一个疗程内即可达100%的效果,恩丹西酮的出现使顺铂在癌症化疗中的地位更加巩固。 
       1.1.2 顺铂的疗效 美国和加拿大推荐用于治疗癌症的首选药物中〔2〕,顺铂可做为下列癌症的首选药物(联合用药):黑色素瘤(转移)、头颈部癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、食道癌、肝胚细胞瘤(动脉插管)、子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌(生殖细胞瘤和上皮)、睾丸肿瘤、肾上腺皮质瘤、膀胱瘤(全身性) 、成神经管胚胎瘤(胚胎瘤)、胚细胞瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、成视网膜细胞瘤。除首选之外,顺铂在许多癌症的治疗中还可用做次选药物。 
         可以看出,顺铂都可以作为首选药物用于治疗我国多发的癌种。最近在顺铂联合用药的研究上又有新进展,特别是与紫杉醇(taxol)联用的治疗效果更值得我们注意:有人用顺铂加紫杉醇作3 h或24 h灌注治疗晚期的NSCLC答应率可达到40%~50%之间,治疗晚期的SCLC答应率可达到60%以上。认为,用顺/紫治疗SCLC或NSCLC优于顺铂/VP16的方案。此外,Maeda Y等人采用顺铂加5-Fu方案治疗晚期胃癌,总答应率达30%~50%,预计该方案将可成为治疗胃癌的标准方法。可见顺铂的抗癌谱及其应用范围正在不断扩大。许多临床新方案也正在研究之中。 
       1.2 卡铂 卡铂是1,1-环丁二羧酸二氨合铂(Ⅱ)的简称,是美国施贵宝公司、英国癌症研究所以及Johnson Matthey公司合作开发的第二代铂族抗癌药物。分子式是Pt(NH3)2CBDCA,结构式是: 
       
        
       
       
       1.2.1 卡铂的特点 ① 化学稳定性好,溶解度为16 mg/ml,比顺铂高16倍;② 除造血系统外,其他毒副作用低于顺铂。主要毒副作用是骨髓抑制,表现为短暂性的外周血小板减少。通过自身骨髓移植和采用克隆刺激因子可防止骨髓的毒性;③ 作用机制与顺铂相同,可以替代顺铂用于某些癌瘤的治疗,但与顺铂交叉耐药(交叉度90%);④ 与非铂类抗癌药物无交叉耐药性。因此,它同样可以与多种抗癌药物联合使用。 
       1.2.2 卡铂的疗效 西方国家Ⅱ期临床单药试验表明,对顺铂有效的肿瘤,使用卡铂同样有效。另一组试验是,采用顺铂和碳铂单独或联合化疗治疗初期的卵巢癌患者,2 000多例的统计表明在存活期方面两者没有统计学方面的差异。但由于非血液系统方面的毒性低,在西方卡铂更易被患者接受。 
         卡铂(原本或替代顺铂)可做为治疗下述癌种的首选药物(联合用药):NSCLC、SCLC、肝胚细胞瘤、卵巢癌(上皮)、胚细胞瘤等。它还可以作为下列癌种的次选药物:子宫颈癌、子宫内膜癌、生殖细胞瘤、肾瘤、膀胱癌、头颈部癌、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤等。另外,我国在使用卡铂治疗食道癌、头颈部癌和胃癌方面也有许多成功的经验可以推广。 
         引人注目的是,近几年来各国对卡铂的临床研究日益增多,其数量几乎可以与顺铂相比较。许多含卡铂的化疗方案正在出现,特别是卡铂与紫杉醇联用在治疗晚期头颈部癌、SCLC、NSCLC方面的应用更值得注意。 
       
       2 新型铂类抗癌药物的研究和应用〔3〕 
       
         研究的目的是:寻找比母体化合物(顺铂和卡铂)疗效更好,毒性更低,药学特性得到改善的化合物;扩大抗癌谱;开发与顺铂和卡铂无交叉耐药性的新型药物。 
         为了寻找达到上述目的的化合物,有几千个药物进入筛选,主要有下面四个类型:① 顺铂类药物,研究目的在于提高药效,使其疗效超过母体化合物,② 碳铂类药物,研究目的在于降低毒性,使其毒性低于母体化合物,③ 环己二胺(DACH)类化合物,研究目的在于克服与母体化合物的交叉耐药性,寻找与母体化合物无交叉耐药性的药物,④ 铂(Ⅳ)配位化合物,发展方向是研究和开发与母体化合物具有不同抗癌机制的新型药物。 
         通过筛选先后有28个新型化合物进入临床研究,其中少数获得成功进入商品化生产,多数因毒性大或疗效不确切而被淘汰。 
       2.1 已投入市场或正在进一步研究的主要药物 
       2.1.1 Nedaplatin 在日本上市,全称是顺式-乙醇酸-二氨合铂(Ⅱ),代号254-S,缩写CDGP,结构式是: 
       
        
       
       
         临床前生物学研究表明,该药对小鼠P388白血病,B16黑色素瘤,Lewis肺癌的抗肿瘤作用优于顺铂。但在L1210/DDP白血病模型上与顺铂交叉耐药。限制剂量的毒性是骨髓抑制,辅以水化和利尿之后用该药肾功能不出现异常。Ⅱ期单药对头颈部癌、睾丸肿瘤、肺癌(SCLC和NSCLC)、食道癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌答应率大于或等于25%。对前列腺癌和乳腺癌答应率低。Ⅲ期作了顺铂/长春碱和254-S/长春碱治疗NSCLC的对照实验,两者疗效相似。其他Ⅲ期临床试验正在进行之中。 
       2.1.2 乐铂(lobaplatin) 全称是环丁烷乳酸盐二甲胺合铂(Ⅱ),代号是D-19466,结构式是: 
       
       
        
       
         该药是德国Asta Medica AG Frankfurt开发的。生物学研究表明,该药的抗肿瘤效果与顺铂和卡铂的作用相当或者更好,毒性作用与卡铂相同。在人体胚细胞株体外试验和P388小鼠白血病的试验中,乐铂与顺铂无交叉耐药。限制剂量的毒性是血小板减少。 
         临床推荐间隔(每4周)单次整体给药的方法。Ⅱ期单药的临床结果是,对未接受过化疗的食道癌患者答应率为36%(5/14),预先接受化疗的患者答应率为0(0/4),对卵巢癌(其中2/3对顺铂耐受)的答应率是23%,但美国对17个耐受顺铂的患者进行实验却无一答应,说明该药是否能治疗对顺铂产生耐药性的患者还未定。对头颈部癌、肺癌(SCLC,NSCLC)、膀胱癌的答应率分别是7%(3/43),0~5%和12%(2/17)。目前,正在进行乐铂+5-Fu联合(采用时辰疗法)治疗食道癌的临床实验。 
       2.1.3 草酸铂(oxaliplatin) 全称是草酸-(反式-L-1,2-环己二胺)合铂,缩写为L-OHP,其结构式是: 
       
       
        
       
         草酸铂是一个十分稳定的化合物,在水中溶解度为8 mg/ml,介于顺铂与卡铂之间。该药先由日本的Y Kidani合成,然后在欧洲、主要是法国进行研究。现在该药已在法国上市,批准用于治疗播散性的结肠癌,Sanofi公司占有几个国家的市场。 
         临床前的生物学实验表明,草酸铂对多种瘤株有抑制作用,其活性与顺铂相似。在一组小鼠白血病模型中,其抗肿瘤活性优于顺铂。对耐受顺铂的白血病模型L1210/DDP也表现出活性,呈现良好的研究前景。 
         该药限制剂量的毒性是神经损伤。Ⅱ期单药给130 mg/m2的剂量,1次/3周持续 2~3 h滴注,对非霍奇金白血病、乳腺癌、恶性黑色素瘤、NSCLC、恶性胶质瘤和头颈部癌的答应率分别为41%(9/22),21%(3/14),20%(3/15),15%(3 /20),11%(1/9)和18%(4/22)。 草酸铂对卵巢癌的疗效很明显,两组研究(其中有些是耐受顺铂和卡铂的患者)结果客观答应率分别为33%(4/12)和29%(9/31)。对先前已用5-Fu治疗过的结肠癌患者,草酸铂也显示出活性。 
         Ⅲ期临床试验证实草酸铂对结肠直肠癌有很好的疗效。采用时辰疗法,即:5-Fu 700 mg/(m2.d)+叶酸300 mg/(m2.d)(上面二者上午4时输入量达到峰值)+L-OHP 25 mg/(m2.d)(下午4时达到峰值),连续5 d,1次/3周,使用此方案治疗93个患者, 客观答应率为58%(CR18/93),总生存期为15个月。另一实验做了50例,答应率为48%,生存期平均为17.8个月。采用恒速滴入法(a constant-rate delivery)的有效率为32%。因此,用L-OHP时辰疗法治疗结直肠癌被认为是最好的方法之一。 
         另外一组实验是比较单用5-Fu和5-Fu+L-OHP的疗效,结果表明5-Fu+L-OHP的效果和存活期大大的高于5-Fu单用,分别为53%比16%和7.7比4.6个月。还有一组实验是分别以130 mg/m2的L-OHP和100 mg/m2的DDP与环磷酰胺联用治疗卵巢癌,结果二者的答应率相似,分别为52%和65%,存活期为11.9和13.2个月。 
         综上所述,草酸铂是继顺铂和卡铂之后发现的另一个新型抗癌药物,它在治疗中、晚期结(直)肠癌中有很好的效果,由于结(直)肠癌为几大死亡率最高的癌种之一(美国每年死于结肠癌5万人),所以L-OHP的市场前景十分广阔。 
       2.2 其他几个正在开发的药物 
       2.2.1 cycloplatin(环铂) 全称丙二酸(氨环戊胺)合铂(Ⅱ),顺铂类化合物,俄罗斯Kurharow普通和无机化学研究所开发,已进入Ⅰ期临床。 
       2.2.2 SKI2053R 全称为(甲基、异丙基、二甲胺、二NFDA3烷)丙二酸合铂(Ⅱ),韩国Sunkyong工业研究中心开发。顺铂类化合物。Ⅱ期临床试验表明对胃癌有一定疗效,限量毒性为骨髓抑制。 
       2.2.3 L-NDDP 环己二胺类化合物,全称是顺式-双-新癸酸-反式-R,R-1,2-环己二胺合铂(Ⅱ)。该药由美国脂质体公司开发,是第一个进入临床实验的亲脂性铂同系物。在小鼠白血病模型中与顺铂无交叉耐药,已进入Ⅰ期临床实验。 
       2.2.4 TRK-710 全称α-乙酰-r-甲基四酸盐(l,2-环己二胺)合铂(Ⅱ),属卡铂类化合物,由日本Toray工业公司开发。作用机制不同于顺铂,在L1210/DDP模型中与顺铂无交叉耐药。已进入Ⅰ期临床。 
       2.2.5 JM216 全称顺式-二氯-反式-乙酸(氨环己胺)合铂(Ⅳ)是第一个进入临床验证的口服Pt(Ⅳ)药物。该药由美国施贵宝公司、英国Johnson Matthey公司和癌症研究所共同开发。在几个人体癌细胞株实验中与顺铂无交叉耐药,同时发现JM216与鬼臼素有协同抗癌作用,限制剂量的毒性为骨髓抑制。Ⅱ期单药临床研究可以看出,该药对SCLC、顽固性前列腺癌有效。对另外一些癌种的临床试验正在进行之中。 
       2.3 进入临床试验后被淘汰的药物 在28个进入临床的铂类化合物中,因疗效欠佳或毒副作用大而被淘汰的药物有以下几类。 
       2.3.1 顺铂类化合物被淘汰的有环戊胺铂、铂蓝、环丙胺铂(JM-11)和乙二胺丙二酸铂。 
       2.3.2 卡铂类化合物 恩络铂(enloplatin),进入Ⅱ期临床试验后由于活性低和肾毒性而被淘汰。 
         僧尼铂(zeniplatin),进入Ⅱ期实验后,由于无法避免肾毒性的发生而被淘汰。 
         NK-121(1 ,1-环丁二酸(2-甲基-丁二胺)合铂(Ⅱ)),该药是日本Kayaku公司和美国药品公司共同开发的。进入Ⅱ期临床实验后发现疗效不显著而被淘汰。 
       2.3.3 环己二胺类化合物 该部分共有10个化合物被淘汰,其中值得引起医务工作者注意的是:环硫铂(SHP JM-20),全称是硫酸-1,2-环己二胺合铂(Ⅱ),该药在我国抗肿瘤药品目录中可见,但未见产品面市。国外进行Ⅱ期临床实验后发现该药抗肿瘤活性低、肾毒性高(需要强制进行大体积水化作用和利尿)而被淘汰。DACCP(JM-82),全称为4-酞酸盐-1,2-环己二胺合铂(Ⅱ),该化合物由纽约Memorial Sloan-Kettering癌症中心开发。在80~90年代初期的一段时间内曾被誉为最有希望的铂族抗癌药物之一。进入Ⅱ期实验后由于疗效不明显,加上该化合物不稳定而被淘汰。 
       2.3.4 四价铂类化合物 Iproplatin(CHIP JM-9),全称是顺式-二氯-反式-二羟基-双-异丙胺合铂(Ⅳ)。该药是美国Bristol Myers施贵宝公司和英国Johnson Matthey公司共同开发的。顺利的通过Ⅰ、Ⅱ期临床验证,进入Ⅲ期临床验证后发现其所致不良反应比卡铂严重。疗效方面与顺铂进行对照治疗卵巢癌,其答应率和生存期均不如顺铂。与环磷酰胺联用,其结果也不如顺铂和卡铂。由于疗效不优且无特色而被淘汰。 奥玛铂(四铂),全称是四氯-d,l-反式-1,2-环己二胺合铂(Ⅳ)。该药由美国药品公司开发。由于动物实验发现其与顺铂无交叉耐药性,因此国立癌症研究所组织了大规模的Ⅰ期临床实验(共150多人进入实验)。结果发现,该药有致严重的周围神经毒性,即使在停药之后这种毒性还会继续加重,由于这个原因而被淘汰。 
         综上所述可以发现,目前尚未找到综合评价优于顺铂和卡铂的新一代药物。草酸铂,254-S和即将进入市场的乐铂只是在治疗个别癌种(如结直肠癌)有优于顺铂之处而已。因此,进一步研究顺铂和卡铂的联合用药方案,以扩大它们在癌症治疗中的适应证和提高疗效仍是医务工作大有可为的课题。
 
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